Il transito sul valico del Sempione avveniva su strada militare già in epoca romana; la città che, nella larga valle del Toce, comanda il passo, è ancora più antica; la sua immagine rimane, in parte, pittorescamente medievale (il nome, «Domus Oxulae», risale a quando vi si costruì la prima «domus», ovvero la chiesa plebana, dell'Òssola). La strada napoleonica del valico fu terminata nel 1805; poi con le gialle diligenze postali svizzere, che scendevano dal passo provenendo da Briga (Vallese), si videro arrivare viaggiatori, emozionati per gli arditi passaggi tra burroni e rocce strapiombanti. I 19 km della galleria da Iselle a Briga, inaugurati nel 1906, suggellarono una rapida comunicazione ferroviaria transalpina e fecero della città un importante centro di traffici. Nel 1944 fu il centro della repubblica partigiana dell'Òssola.