Posta su un belvedere naturale di colli che spazia dalle cime del Gran Sasso d'Italia al mare, è da alcuni storici identificata con «Àngulus» (altri pensano che tale origine spetti alla vicina Spoltore), abitato vestino e romano che i longobardi avrebbero ricostruito lasciandovi il culto dell'Angelo, lo stemma comunale (S. Michele arcangelo che uccide il dragone) e il toponimo.
Nel 1239 fu rasa al suolo per ordine di Federico II e i suoi abitanti furono dispersi in tre casali. L'intero medioevo e buona parte del '400 furono segnati dai contrasti di natura politica e religiosa con i centri vicini di Penne e Atri, specialmente a causa della sede vescovile e del porto alla foce del fiume Saline.
Nel 1814 Città Sant'Angelo dette vita a moti antimurattiani: i patrioti furono fucilati a Penne, e le loro teste tagliate vennero appese alle porte dei paesi di appartenenza.
La struttura dell'abitato presenta aspetti medievali nella pianta a spina di pesce, attraversata dal corso su cui converge da entrambi i lati una serie di stradine e vicoli, il tutto chiuso entro la cinta muraria e le porte, parzialmente conservate.