L'edificio, costruito nel 1532-36, conclude l'attività architettonica di Baldassarre Peruzzi, rappresenta una delle prime manifestazioni delle 'inquietudini' del manierismo negli anni immediatamente successivi al sacco di Roma e si propone come tipo assolutamente inedito. L'artista, traendo genialmente partito dai vincoli delle preesistenze (le strutture fondate sulla cavea dell’Odeon di Domiziano), spinse al limite dello sperimentalismo la concezione di classicismo e la ricerca spaziale di compenetrazione tra esterno e interno. In asse con la facciata a bugnato piano, è disposta la parte centrale del portico, che è resa monumentale dalla sua convessità e dal profondo effetto di chiaroscuro del portico a sei colonne tuscaniche disposte con ritmo variato, ripreso 'graficamente' dalle paraste sui lati pieni; la parte superiore, dove aprono nobili finestre balconate con trabeazione su mensole e finestrelle rettangolari 'coricate' dalle raffinate cornici, è coronata da un elegante cornicione. Nel portico, soffitto a lacunari con decorazioni di gusto classico in stucco; nella nicchia di destra, decorata a stucchi nel catino, copia del Doriforo di Policleto. Lo stupendo portale con ricca trabeazione su mensole immette nell'androne (nella volta a botte, stucchi di finissima fattura forse del Peruzzi), da cui si passa nel primo cortile, piccolo ma impreziosito da sculture e reperti archeologici e caratterizzato dal diverso trattamento dei quattro lati: quelli attraversati dal percorso sono a portico, con volte a botte aperte da bocche di lupo; quello verso l'ingresso è a tre piani, a colonne tuscaniche trabeate come in facciata, soprastante loggia a colonne ioniche pure trabeate e mezzanino con semplicissime finestre rettangolari. Il secondo cortile, appartenente al palazzo «Istoriato», è ornato di bassorilievi e medaglioni del Solari (c. 1627), e da due colonne di granito forse provenienti dall'Iseo Campense. La loggia ha il soffitto ligneo a lacunari dorati e policromi (gli stucchi sono attribuiti al Peruzzi o a Perin del Vaga). Salone d'ingresso, anch'esso con soffitto a lacunari: storie di Fabio Massimo, fregio di Daniele da Volterra. Sala degli Arazzi: arazzi di manifattura fiamminga, decorazione a grottesche attribuita al del Vaga e fregio del Peruzzi. Salotto celeste: fregio con storie dell'Eneide e stucchi ascritti al del Vaga. Salone rosso: Fondazione di Roma, fregio di scuola di Giulio Romano; ricco soffitto intagliato (1537). Al secondo piano, la sala di Ricevimento ha una preziosa raccolta di avori (Crocifisso attribuito ad Alessandro Algardi), la cappella di S. Filippo Neri, creata in seguito a un miracolo che il santo avrebbe qui operato il 16 marzo 1583, accoglie un Miracolo di S. Filippo del Pomarancio.