Le Tremiti sono note anche con l'appellativo di Diomedee, legato alla leggenda dell'approdo di Diomede, valoroso compagno di Ulisse, che qui, ucciso dal fratello della principessa Evippa, sarebbe stato sepolto, oppure, sospinto da una tempesta in mezzo all'Adriatico, vi si sarebbe stabilito rimanendo incantato dal profumo delle zagare.
Circa l'origine del nome, Tacito le chiama Trimerum, riferendosi al luogo della morte di Giulia, nipote di Augusto, rea di adulterio e qui esiliata. Plinio le cita come Teutria, e solo con l'Anonimo Ravennate compare la dizione di Tremitis, base dei nomi che, con piccole varianti, sono riportati in tutta la cartografia storica dal medioevo in poi. Furono abitate fin dal Neolitico e fu con l'Eneolitico che l'influsso illirico si fece qui più forte, a seguito delle trasmigrazioni di popolazioni balcaniche. L'arcipelago entrò poi nella sfera d'influenza dei colonizzatori greci, che lo usarono come 'testa di ponte' nei commerci con le città del promontorio (Siponto in primis ). I romani ne potenziarono la vocazione di contatto con l'Illiria, adibendolo anche a luogo di deportazione; con la caduta dell'impero ritornarono i pirati. Intorno al 300 si tramanda che sia stata fondata la prima chiesa sull'isola di San Nicola, sostituita verso l'XI secolo, per volere dei Benedettini di Montecassino, da un secondo luogo di culto con annesso monastero; questo in breve tempo raggiunse una potenza tale da distaccarsi dall'abbazia madre e da estendere il proprio potere nel Gargano e nel Molise.
Durante il regno di Federico II il complesso religioso - e quindi l'arcipelago – conobbe un periodo di decadenza, che si protrasse fino all'arrivo dei Cistercensi, i quali ampliarono e consolidarono le fortificazioni, anche con l'ausilio degli angioini; a quest'ordine si sostituirono i Canonici regolari lateranensi, che riportarono in auge l'abbazia trasformando l'arcipelago in una base di appoggio della Serenissima. La battaglia di Lepanto non pose fine alla pirateria, che sullo scorcio del XVII secolo procurò alle Tremiti un nuovo periodo di grave decadenza.
Con l'avvento dei Borbone e la soppressione dell'abbazia, le isole divennero ancora luogo di deportazione e tali rimasero anche dopo l'Unità d'Italia e durante il fascismo. Nel 1932 si decise di trasferire la popolazione civile sull'isola di San Domino costruendo un nuovo abitato.
Alla fine della seconda guerra mondiale venne abolita la colonia di confinati, e le Tremiti ricominciarono una nuova esistenza, che progressivamente ha trovato nel turismo una sostanziale occasione di rilancio e valorizzazione.