Assieme alla collegiata di S. Lorenzo rappresenta il limite del quartiere Mezota. Fondata nell'XI-XII secolo, ha facciata del 1644 e campanile romanico con cuspide piramidale, davanti alla base del quale si trovano due fusti di colonne romane scanalate; il secondo campanile, retrostante, è stato innalzato nel '500. La decorazione a stucco che si estende su tutte le pareti interne è opera di Agostino Silva. L'attenzione del visitatore è attratta dalla cappella Baglioni, per il prezioso pavimento di maioliche di Deruta (1566) e soprattutto per gli affreschi del Pinturicchio (1501), considerati una delle migliori esecuzioni dell'artista. Dello stesso maestro perugino è anche la Madonna col Bambino custodita sopra un piccolo altare nell'ex cappella dei Canonici. Il ciborio in pietra caciolfa dell'altare maggiore è opera di Rocco da Vicenza (1515). L'Archivio storico della chiesa comprende un fondo musicale con edizioni rare del XV-XVIII secolo e manoscritti del XVIII-XIX secolo.