Nonostante l’aspetto esterno tardo-cinquecentesco – fra due canoniche laterali seicentesche – la basilica fu originariamente costruita nel quarto o nel quinto secolo. È molto probabile che a quell’epoca S. Lorenzo fosse l’unica grande chiesa a pianta centrale in tutto l’impero romano d’Occidente. Questo la rende importante per la storia dell’architettura, quasi quanto S. Vitale a Ravenna o la cattedrale di Aquisgrana. Forse le origini della pianta centrale risalgono a un tempio non cristiano: nel quarto secolo, qui vicino c’erano ancora il palazzo imperiale e il circo. Parte dei materiali per la costruzione della chiesa furono recuperati dall’anfiteatro romano. Gran parte delle fondamenta, e l’intera torre di nord-est, sono ancora come erano in età paleocristiana. La parte inferiore delle murature e dei piloni data dal dodicesimo secolo, dopo che la chiesa era andata a fuoco due volte ed era crollata la cupola originaria. La cupola attuale, a pianta ottagonale – e ancora oggi la più grande di Milano – fu voluta da Carlo Borromeo nel 1573, e richiese una modifica della planimetria. La facciata fu modificata nel 1894, con la costruzione di un pronao a tre arcate. Un ultimo restauro fu condotto fra 1937 e 1938. L’interno è solenne e maestoso, con quattro esedre, un ampio deambulatorio, e – in alto – matronei. Da un atrio sulla destra, con resti di mosaici del quarto secolo e con un portale romano forse del tardo primo secolo, si entra nell’importante cappella di S. Aquilino: a pianta ottagonale, sorse nel quarto secolo come mausoleo imperiale. Due nicchie recano mosaici (Cristo fra gli apostoli, Ratto di Elia) anch’essi del quarto secolo; a destra dell’ingresso si trova un sarcofago del terzo secolo; nella lunetta affrescata sopra l’ingresso, una Pietà del Redentore attribuita al Bergognone. Una scaletta scende in un sotterraneo riscoperto nel 1911, dove sono visibili fondamenta costruite con materiale di recupero. Origine paleocristiana hanno anche la cappella di S. Ippolito, contemporanea o forse addirittura antecedente la basilica, e la cappella di S. Sisto, contrapposta a quella di S. Aquilino, aggiunta all’inizio del sesto secolo per volere del vescovo Lorenzo I. Nel tratto di deambulatorio tra la cappella di S. Ippolito e la cappella di S. Sisto, il sepolcro di Giovanni del Conte è opera di Marco d’Agrate e Vincenzo Seregni (1568). Sulla parete del deambulatorio a destra della cappella di S. Aquilino si trova una curiosa copia, quasi contemporanea, del Cenacolo di Leonardo, opera forse di Antonio della Corna.