Il nome del centro fu Montepeloso sino al 1895, quando si volle recuperare l'antico nome, riecheggiante un centro indigeno, enotrio e lucano in contatto coi coloni greci. Le vicende storiche più importanti si collocano nel medioevo: nel 1041 vide uno scontro tra normanni e bizantini; nel 1123, papa Callisto II elevò l'abitato a sede episcopale; nel 1133, a seguito dell'adesione alla rivolta dei baroni pugliesi, la cittadina fu rasa al suolo, ma venne subito ricostruita. Dopo i d'Angiò pervenne nel 1347 ai del Balzo, nel 1586 ai Grimaldi e ai Riario nel 1664, secolo nel quale inizia la costruzione di nuove residenze padronali; intervento di rilievo, nel '700, fu la riedificazione della Cattedrale.
Protettrice di Irsina è S. Eufemia, festeggiata il 15 settembre.