Presenta la caratteristica forma allungata di una nave e lega la funzione di luogo di cura alla leggenda secondo la quale il serpente simbolo di Esculapio, portato a Roma per debellare la peste del 293 a.C., sarebbe saltato dalla nave che lo trasportava sull'isola per indicare il sito del tempio della divinità; è detta anche «dei due ponti», «Licaonia» nel Medioevo e «di S. Bartolomeo» ('600-'700). Isola tufacea, come i vicini colli, fu determinante per il costituirsi di insediamenti stabili sulle alture circostanti e venne collegata alla terraferma da due ponti dapprima lignei e poi (sec. I) in muratura. La leggenda e il profilo dell'isola suggerirono la sistemazione del perimetro esterno in forma di nave da guerra, con arginature a terrapieno attrezzate per gli ormeggi e forse con un obelisco come albero maestro. A fine '500 la tradizione sanitaria dell'isola, favorita anche dalla presenza di una fonte d'acqua ritenuta salutare, fu rinverdita con la costruzione del primo nucleo dell'ospedale e tutta l'area divenne lazzaretto durante la peste del 1656. Profondamente alterata dalla sistemazione degli argini a fine '800 (quando se ne ipotizzò l'eliminazione), ha però mantenuto il carattere di appartato luogo di cura e di culto. Sulle rovine del tempio di Esculapio fu eretta la chiesa di S. Bartolomeo all'Isola. Fronteggia la chiesa l'ospedale Fatebenefratelli, fondato dai seguaci di S. Giovanni di Dio nel 1582-84 (il nome deriva dal ritornello di questua) e completamente rimodernato da Cesare Bazzani nel 1930-34; gli è annessa sulla destra la chiesa di S. Giovanni Calibita. Dalla piazzetta d'ingresso all'ospedale, una scala scende alla banchina che consente il periplo dell'isola (resti della figura di Esculapio, riconoscibile per il bastone con il serpente). La torre Caetani (già parte di una rocca medievale) sorveglia l'accesso dal ponte Fabricio, costruito da Lucio Fabricio nel 62 a.C. e conservato quasi integro; nel Medioevo fu detto «pons Judaeorum» per la prossimità del Ghetto.