La galleria nasce negli anni Venti dal desiderio dell’allora segretario del Tesoro e fine collezionista Andrew W. Mellon (1855-1937) di formare una collezione artistica come primo nucleo di una costituenda galleria nazionale. Fu dato l’incarico di estendere un progetto all’architetto John Russel Pope (1874-1937), che per la Rotonda centrale si ispirò al Pantheon. Il museo venne aperto il 7 marzo del 1941 con un primo nucleo di 121 dipinti donati da Mellon. A questa donazione seguirono quella di Samuel H. Kress (dipinti, sculture e arti decorative) e Chester Dale (maestri francesi). Le opere dal sec. XIII all’Ottocento sono esposte nell’originario edificio neoclassico di Pope, il West Building; quelle del Novecento e le mostre temporanee sono nel moderno geometrico East Bulding, costruito nel 1978 e collegato all’edificio principale con un passaggio sotterraneo. Nel 1999 è stato aperto a ovest del West Building, al di là della 7th Street, lo Sculpture Garden, curato giardino con caffè che ospita all’aperto opere d’arte moderna e contemporanea. Il periodico allestimento di mostre temporanee di richiamo mondiale provoca un continuo spostamento delle opere d’arte. All’ingresso si trovano mappe sempre aggiornate.