L'origine dell'istituzione va fatta risalire allo Studio generale creato da Federico II nel 1224; l'attuale palazzo, costruito in stile eclettico tra il 1897 e il 1908, è ornato nei frontoni da rilievi raffiguranti Federico II che fa leggere a Pier della Vigna il diploma di fondazione dello Studio ai dottori e ai grandi ufficiali del Regno. L'interno (ingresso dal N. 8 di via Mezzocannone) oltre ad aule e istituti ospita i Musei Universitari.