Inondata di luce e percettivamente emozionante anche all'interno, è impostata su quattro grandiose arcate voltate su altrettanti piloni a sezione pentagonale, di m 71 di perimetro. Nei pennacchi sono gli evangelisti, a mosaico; all'imposta della cupola sono scritte le parole con le quali Gesù istituì la Chiesa. Di qui si leva il tamburo, con 16 finestre fra coppie di paraste che sorreggono il cornicione terminale, sopra cui s'incurva la calotta. Questa è divisa da 16 costoloni, fra i quali la decorazione a mosaico (su cartoni del Cavalier d'Arpino, eseguita nel 1605 sotto Clemente VIII) si svolge su sei registri. Nelle quattro grandi nicchie alla base dei pilastri della cupola, sono altrettante statue alte 5 m, volute da Urbano VIII: notevoli sono il S. Longino di Gian Lorenzo Bernini (1639) e la S. Veronica di Francesco Mochi (1632). All’esterno, dalla copertura a terrazza della basilica, si può osservare il superbo slancio della cupola e si ha una veduta sulla piazza e sulla città. Una scala conduce nel tamburo della cupola in un corridoio in curva, dal quale a destra si passa alla 1ª galleria sull'interno, posta a 53 m d'altezza, che offre una vista ravvicinata dei mosaici della cupola. La lunga spirale detta «lumaca di S. Andrea» sale alla 2ª galleria sopra il cornicione del tamburo, a 73 m, con un'impressionante veduta della crociera. Una salita meno agevole raggiunge la sommità della lanterna, poi una stretta scala a chiocciola raggiunge la panoramica galleria esterna (537 scalini dal basso) che offre una splendida vista sulla città e i territori circostanti.