Iniziata su progetto di Antonio Felice Casoni nel 1622 dai Francescani spagnoli, fu continuata dal 1625 per i Francescani irlandesi con interventi di Domenico Castelli e terminata nel 1672. All’interno degna di nota la cappella Da Sylva realizzata da Gian Lorenzo Bernini. Sopra una scalinata a doppia rampa si leva la facciata-portico a due ordini di paraste, su disegno di Francesco Carlo Bizzaccheri (1704-1705): condizionata dalla struttura del Castelli, si qualifica per la decorazione di gusto borrominiano. L'interno è a navata unica con volta a botte e due cappelle per lato, transetto con cupola schiacciata e due cappelle ai lati del presbiterio; nel soffitto Gloria di S. Isidoro di Charles-André Van Loo (1729), in controfacciata coro ligneo su disegno del Castelli (1641). La 1ª cappella destra fu interamente dipinta da Carlo Maratta (1650-52); la Cappella Da Sylva, su disegno del Bernini (1663) è impreziosita dall’Immacolata Concezione e tre affreschi dello stesso Maratta; alle pareti, monumenti funebri Da Sylva e quattro Virtù attribuiti a Bernini o al figlio Paolo. Sull’altare maggiore, splendido dipinto con S. Isidoro e la Vergine di Andrea Sacchi (1622). Adiacenti alla chiesa sono il Chiostro spagnolo, eretto nel 1622-26 su disegno del Casoni e coperto nel 1948, e il chiostro di Wadding (1630), con affreschi del 1701-1706.