La basilica è tra le più insigni della Cristianità per antichità di fondazione e per le reliquie veneratevi: la prima testimonianza di un luogo di culto risale agli inizi del sec. IV quando Elena, madre di Costantino, consacrò un ambiente della propria residenza al culto cristiano, ma fu riedificata in forme basilicali nel 1144-45 e rifatta nel 1743 per Benedetto XIV. Settecentesche sono la mossa facciata, uno dei capolavori del barocchetto romano con l'impianto concavo-convesso di ascendenza borrominiana, e l'atrio ellittico. All'interno, suddiviso in tre navate da 12 antiche e colossali colonne, si riconosce ancora l'originaria struttura basilicale; il pavimento è cosmatesco; l'abside è ornata, nel semicatino, dall’affresco con l’Invenzione della Santa Croce per opera di S. Elena e suo recupero per opera di Eraclio e, nell'alto, dal Cristo benedicente tra cherubini, attribuito ad Antoniazzo Romano (c. 1492); il sottostante Sepolcro del cardinale Francesco Quiñones è di Jacopo Sansovino (1536). La cappella di S. Elena, in fondo alla navata destra, è decorata nella volta da un mosaico, rifacimento di Melozzo da Forlì o di Baldassarre Peruzzi (c. 1510) dell'originale di Valentiniano III, e si dice conservi sotto il pavimento la terra del Calvario portata dalla santa a Roma assieme alle reliquie, ospitate nella vicina omonima cappella.