Presso il fondaco degli Spadalonga, che secondo la tradizione accolsero e vestirono san Francesco fuggito dalla casa paterna, nel 1255 venne eretto il complesso francescano che oggi chiude il lato meridionale della piazza. La chiesa, attribuita erroneamente all'architetto perugino Fra' Bevignate, si presenta in forme ogivali con semplice facciata incompiuta e manomessa ornata di un portale gotico e di un piccolo rosone proveniente dalla chiesa di S. Francesco di Foligno.<br>Un portale gemino e un rosoncino (secolo XIV) si aprono sul fianco sinistro, arricchito da lesene e aperto da alte monofore in parte murate; l'esterno è completato dalle tre absidi poligonali appartenenti all'edificio originario, sulle quali si innesta il campanile poligonale (secolo XV).<br>L'interno è a tre navate alte e spaziose, chiuse da volte a crociera che nel 1720 hanno sostituito il tetto a travature scoperte visibile nel tratto ripristinato verso l'abside. Nell'abside destra, la cappella di S. Francesco presenta tracce dell'antica casa degli Spadalonga incorporata nella chiesa e, alle pareti, affreschi attribuiti al Maestro Espressionista di S. Chiara (XIII-inizi XIV secolo); la piccola monofora con vetri istoriati è opera di Aldo Ajò. Nell'abside centrale, in alto, affreschi duecenteschi coevi alla costruzione.<br>L'abside sinistra, dedicata alla Madonna, è decorata con scene della vita di Maria, affrescate in 17 riquadri da Ottaviano Nelli (1408 e 1413 circa); all'altare, Madonna della Misericordia entro cornice in argento sbalzato.<br>Dalla trecentesca sagrestia, ricavata nella presunta casa degli Spadalonga, si passa al chiostro con affreschi del XIV secolo. Elegantissime bifore fiancheggiano il portale che dà accesso alla sala capitolare, dove è conservato un affresco probabilmente del '400 (staccato dal chiostro) raffigurante il Trasporto della S. Casa di Loreto, la più antica rappresentazione di questo soggetto.<br>La Raccolta d'Arte di S. Francesco comprende reperti archeologici, oreficerie dal XIV al XVIII secolo, oggetti e arredi sacri del XVI secolo e dipinti; notevole il sigillo dell'antica custodia di Gubbio (1350).