Nella geografia politico-religiosa della città duecentesca, i Domenicani conquistarono un posto di tutto rispetto accanto alla scomparsa chiesa di S. Stefano del Castellare. In questa piccola piazza, ora intitolata al domenicano finito sul rogo per eresia, fu edificata nel 1231-60 una prima chiesa, i cui resti sono visibili nel chiostro dell'annesso convento (ora Museo Archeologico nazionale); nel 1304 venne iniziata la grandiosa basilica gotica, rifatta internamente per il crollo delle navate su disegno di Carlo Maderno (1632).<br>Nell'imponente facciata, priva di rivestimento, si apre il portale del 1596; il fianco e l'abside conservano le finestre ogivali e i contrafforti della fabbrica trecentesca. All'interno, la nudità delle navate contrasta con il finestrone gotico dell'abside (1411), che con i suoi 23 metri d'altezza è, assieme a quello del Duomo di Milano, il più grande dell'epoca. Nella quarta cappella della navata destra, decorazione architettonica e plastica di Agostino di Duccio (1459); nella crociera destra, monumento di Benedetto XI, morto a Perugia nel 1304; nell'abside, coro ligneo del 1476; nella quinta cappella sinistra, due affreschi probabilmente di Benedetto di Bindo, e nella terza, gonfalone di Giannicola di Paolo (1494).