Capolavoro tardo-barocco di Carlo Rainaldi, edificato tra 1662 e il 1667. La primitiva chiesa venne costruita per ricoverarvi l'immagine ritenuta miracolosa di S. Maria in Portico, adempiendo a un voto della città per la liberazione dalla peste del 1656. La facciata è impostata su due ordini, con al centro il portale incorniciato da colonne e sormontato da un’edicola, ed è conclusa da un originale fastigio mistilineo. La pianta, piuttosto complessa, è impostata su un asse longitudinale, con una prima parte a croce greca e una seconda parte formata da un vano quadrato concluso da un’abside e coperto a cupola. Sulle pareti una serie di pilastri e colonne reggono una cornice frastagliata che percorre tutta la chiesa. Nella cappella delle Reliquie si conserva un prezioso altare portatile, detto di S. Gregorio Nazianzeno. L’altare maggiore è una scenografica macchina barocca del Rainaldi, realizzata da Giovanni Antonio De Rossi, Ercole Ferrata e Giovanni Paolo Schor (1667); al centro, l’immagine miracolosa detta di S. Maria in Portico Campitelli con la scritta "Romanus portus securitas", preziosa opera in lamina e smalti del sec. XI.