Nato nel 1860 come luogo di conservazione e memoria del patrimonio storico e artistico della città e della regione, si arricchì negli anni, con acquisizioni da parte della municipalità e donazioni regie o lasciti di privati. Negli anni Trenta del '900 la raccolta raggiungeva oltre 30 000 pezzi e necessitò di un più ampio spazio espositivo così, nel 1934, fu trasferita a palazzo Madama. Oltre alle sezioni di pittura, dal '400 al '700 (tavole di Jaquerio, la Madonna Tucker di Spanzotti, dipinti di Defendente Ferrari e Macrino d'Alba), ai codici miniati e alle collezioni di scultura, il museo fin dall'inizio si presentò come importante raccolta di arti decorative e applicate all'industria e ha da sempre fornito un inesauribile repertorio di manifatture artistiche di varie epoche e stili: dagli oltre 4000 pezzi di ceramiche (maioliche e porcellane delle maggiori manifatture europee), alle preziose collezioni di vetri e vetrate di vetri graffiti e dipinti (medaglione paleocristiano del III secolo col Ritratto di Marcia Otacilia Severa), di smalti, di ori e argenti, di avori, di mobili e arredi. Curiosamente i due pezzi più pregiati del museo sono estranei alla genesi della raccolta e sono frutto di una vicenda di acquisizioni che, intorno alla meta degli anni Trenta, fece clamore. Pietro Accorsi, noto antiquario torinese, con il sostegno di Umberto, principe di Piemonte, acquisto la celeberrima e allora privata collezione Trivulzio Belgioioso di Milano per conto del museo di palazzo Madama. Il passaggio fu tuttavia impedito in extremis, pare con intervento dello stesso Mussolini, e la prestigiosa raccolta passò nelle mani del Comune di Milano. A parziale risarcimento per l'imprevista rescissione contrattuale, Accorsi ottenne che venissero donate al Museo d'Arte antica il misterioso Ritratto di ignoto di Antonello da Messina (1476) e la parte delle Tres belles heures del duca di Berry conosciuta come Heures de Milan, miniata dal 1380 al 1450, per mano, tra gli altri, dei fiamminghi Hubert e Jan Van Eyck. Davanti a palazzo Madama è la statua all'Alfiere dell'esercito sardo (1857-59), opera di Vincenzo Vela che, in origine, era posta in asse con via Garibaldi ma, nel 2000, è stata arretrata verso la facciata. Altre statue circondano la mole del palazzo: lungo il lato sud, il monumento ai Cavalieri d'Italia (Pietro Canonica, 1923); sul retro, verso via Po, quello dedicato a Emanuele Filiberto duca d'Aosta (Eugenio Baroni, 1937). Originariamente porticato solo sui lati ovest e sud, il perimetro della piazza è ora interamente coperto, a eccezione del tratto lungo la cancellata della piazzetta di Palazzo Reale. All'angolo sud della piazza, a pochi passi l'uno dall'altro, stanno la confetteria Baratti & Milano e il caffè Mulassano. Tra i due si apre la galleria Subalpina, che conduce in piazza Carlo Alberto.