La fondazione del museo, nel 1844 per iniziativa di Gregorio XVI, fu determinata dai continui rinvenimenti di antichità classiche collocate, fino al 1963, nel Palazzo Lateranense. Per volontà di Giovanni XXIII, la collezione fu trasferita nell'attuale sede. Il museo comprende sculture greche e romane dal V secolo a.C. al IV secolo d.C. (statue, reperti, sarcofagi, are, urne, decorazioni architettoniche) e mosaici romani. Si segnalano, la stele del Palestrita (V secolo a.C.), frammenti di sculture dal Partenone, il Marsia mironiano, il mosaico Asaroton, la Niobide Chiaramonti, due rilievi dell'Ara dei Vicomagistri.