Si narra che fosse stato Ercole a fondare Sezze, nel cui circondario è stato rinvenuto un insediamento preistorico ricco di dipinti rupestri. Alta sulla pianura pontina (splendide le viste dal cosiddetto Teatro italiano, in realtà anfiteatro naturale), fu importante centro latino in territorio volsco.
Saccheggiata da Silla nell'82 a. C., risorse in età imperiale e, dopo le invasioni barbariche, fra il X e XI secolo (vi si sviluppò allora il movimento di cultura bizantina promosso da S. Nilo). Dopo essere stata dei conti di Tùscolo e dei Frangipane, fu governata dalla Santa Sede.