L'abitato, già tappa dei pellegrini diretti a Monte Sant'Angelo, allunga il suo asse principale in un'ampia conca carsica circondata dai boschi; da questo si dipartono piccole stradine lastricate, intorno alle quali gli organismi edilizi determinano una forte omogeneità storico-ambientale e testimoniano della tradizione costruttiva garganica.
Un'interessante emergenza morfologica e naturalistica è costituita, lungo la strada che da San Marco in Lamis porta a San Nicandro Garganico, dalla dolina Pozzafina, conca del diametro di quasi 2 km e della profondità di oltre 100 m (è la prima in Puglia e una delle più grandi d'Italia) rivestita di vegetazione arborea e di macchia sino al fondo piatto, di forma ellittica, che viene utilizzato per coltivi.
A circa 4 km da San Marco in Lamis, sulla strada per San Severo, il santuario della Madonna di Stignano (XVI secolo) accoglie nel chiostro un pozzale del 1576.