L'altura su cui sorge fa di questa cittadina il comune più alto delle Murge centrali, in un territorio tendenzialmente brullo solcato da lame e ricco di fenomeni carsici. Il borgo antico, che la superstite torre inglobata nel palazzo Colonna ricorda essere stato un tempo munito di fossato e cinto da mura, fu ampliato nel XVI secolo dai Carafa con la costruzione del castello (l'attuale Palazzo Marchesale in piazza Garibaldi). Tra i luoghi di culto nel nucleo storico meritano una sosta: S. Erasmo (XVIII secolo), che sostituì, nel ruolo di chiesa Matrice, la più antica S. Maria del Carmine, quest'ultima sorta nel XII secolo come piccola cappella dedicata a S. Erasmo e rimaneggiata nel XVI (di tale periodo è il piccolo portale sul fianco sinistro, che immette all'antica cappella); la chiesa del Crocifisso, posta nella parte alta, secentesca ma ampliata a metà '800 con il rifacimento dell'originaria facciata barocca in stile neoclassico; in un angusto vicolo, la minuscola chiesa di S. Eligio, risalente all'XI secolo, al cui esterno romanico si contrappone l'interno gotico.
Due le brevi soste nel tratto di campagna che separa Santèramo in Colle da Cassano delle Murge. La prima permette di visitare, presso la struttura rurale chiamata Corte Finocchia, la grotta di S. Angelo, significativa chiesa ipogea con resti di affreschi di gusto bizantino, incisioni e graffiti. La seconda è a carattere 'speleologico': la grotta di Cristo è una cavità naturale ricca di stalattiti posta in prossimità dell'omonima masseria.