Ricalca il primo tratto della strada Pia, aperta verso il 1560 da Pio IV, ripristinando un percorso romano, nel quadro di un progetto di riqualificazione urbana del colle e rinominata, nel segmento oltre il quadrivio delle Quattro Fontane, via XX Settembre. L'urbanizzazione che seguì portò all'edificazione del palazzo del Quirinale e dei complessi religiosi nel tratto fino a piazza S. Bernardo mentre in quello successivo, dal carattere quasi suburbano fino alla seconda metà dell'800, proliferarono nuovi edifici ministeriali in seguito allo spostamento a Roma della capitale d'Italia.