Interno a tre navate con abside semicircolare, caratterizzato da quattrocenteschi pilastri in muratura (insoliti in un interno), dal soffitto a capriate e dall’esuberante decorazione voluta dal cardinale Baronio. A ricordare che la chiesa fu eretta da Leone III su un luogo di culto del sec. IV restano i mosaici dell'arco trionfale, mentre del XII sono il recinto del coro, l'altare maggiore comatesco e la cattedra episcopale; al 1600 datano gli affreschi che decorano le navate che raffigurano storie dei Martiri, forse di Niccolò Circignani. Sovrasta le catacombe di Domitilla; una delle colonnine che formavano il ciborio conserva la rara raffigurazione della Decapitazione di un martire. Sul lato opposto della strada, la chiesa di S. Sisto Vecchio.