È l'edificio che più testimonia l'intervento sistino, essendo stato commissionato da quel papa a Domenico Fontana nel 1586-89 sull'area del Patriarchìo, residenza pontificia fino alla cattività avignonese. Dopo essere stato adibito a ospedale e, nell'800, a sede di musei poi trasferiti in Vaticano, gode del privilegio dell'extraterritorialità, sancita dai Patti Lateranensi che proprio in questo edificio vennero firmati. Dal 1967 ospita il vicariato di Roma e dal 1987 il Museo Storico Vaticano.