La più vasta tra le basiliche patriarcali dopo S. Pietro fu eretta all'epoca di Costantino sul luogo dove si conservavano le spoglie del santo e fu consacrata nel 324, venendo ampliata e abbellita nei secoli. A seguito dell'incendio che il 15 e 16 luglio 1823 la distrusse completamente, venne ricostruita secondo la pianta e le dimensioni antiche e consacrata nel 1854. Sulla via Ostiense si staglia il campanile, detto il "faro" per l'inusuale forma, mentre un quadriportico su colonne si apre sul lungotevere di S. Paolo davanti alla facciata, decorata da un mosaico ottocentesco. L'interno, lucido di marmi, ospita opere in gran parte ottocentesche. A destra dell'ingresso principale è una porta che conserva i battenti bronzei (1070) dell'antica basilica. Il fregio sopra le arcate accoglie, entro medaglioni, i ritratti dei papi da S. Pietro a Benedetto XVI. L'arco trionfale reca sulla fronte verso la navata mosaici dell'epoca di S. Leone Magno, trasferiti dall'arco originario, mentre dall'antica facciata provengono i mosaici di Pietro Cavallini che ornano la fronte verso il transetto. Sull'altare maggiore domina un ciborio gotico di Arnolfo di Cambio (1285), impreziosito da bassorilievi e statue; a destra, candelabro pasquale di Nicolò di Angelo e Pietro Vassalletto (sec. XII). Nell'abside, mosaico del tempo di Onorio III. L'annesso chiostro, ad arcatelle su colonnine binate e trabeazione a intarsi e mosaici, è opera in parte dei Vassalletto, ultimato prima del 1214. La pinacoteca infine conserva opere di scuola umbra del sec. XVI, del Bramantino e del Cigoli; nella adiacente cappella delle Reliquie, una croce in argento dorato dei sec. XIV-XV.