Sorse nel VI secolo su strutture romane, e nell'VIII fu affidata ai Greci, che l'abbellirono a tal punto da farle meritare l'appellativo di Kosmidion, ("ornamento", da cui deriva Cosmedin). Al XII secolo risale il campanile sulla destra del portico, che conserva la famosa Bocca della Verità, chiusino di cloaca scolpito a mascherone, così detto per la credenza popolare che la sua bocca potesse mordere la mano dei bugiardi. L'interno è a tre navate divise da pilastri e da 18 colonne romane con capitelli in parte antichi in parte medievali, e conserva un pavimento musivo dell’VIII secolo, un baldacchino gotico firmato da Deodato di Cosma il Giovane (1294) e affreschi dell’VIII-XII secolo. Inserite nelle navate centrale e sinistra della chiesa, e in sagrestia, rimangono le sette colonne scanalate della facciata e le tre del fianco sinistro dell'antica aula di età flavia, tradizionalmente identificata con la «statio Annonae», l'antica sede del prefetto, ma da altri ritenuta un sacello in relazione con l'ara di Ercole. In sagrestia si conserva un frammento di mosaico, rappresentante l’Epifania, dell’inizio del sec. VIII proveniente dall'antica S. Pietro.