L'edificio romanico, costruito sul finire del XII secolo sull'antica S. Maria del Vescovato (VIII-IX secolo), calamita l'attenzione di chi entra nella piazza.<br>Impossibile non ammirare la grande rosa centrale della facciata, circondata dai simboli degli Evangelisti, o il maestoso mosaico bizantineggiante (Cristo benedicente tra la Vergine e S. Giovanni), firmato Solsterno e datato 1207, in un'arcata dell'ordine superiore.<br>A completare la composizione, si leva a sinistra il poderoso campanile costruito nel XII secolo con materiali di spoglio romani. Dal magnifico portale romanico con grandiosi stipiti e architrave decorato a viti, preceduto da un elegante portico rinascimentale, si accede all'interno a croce latina e abside semicircolare profondamente modificato dall'architetto camerale di Urbano VIII, Luigi Arrigucci (XVII secolo). La navata centrale conserva in gran parte l'originario pavimento musivo del XII secolo. A destra si apre la cappella Eroli con affreschi del Pinturicchio (Padre Eterno e angeli, Madonna col Bambino, il Battista e S. Stefano, e sul paliotto dell'altare Pietà), collegata alla cappella dell'Assunta, completamente decorata a fresco (Giovanni da Spoleto, nella volta, e Jacopo Siciliano alle pareti), mediante un ambiente a volta che doveva custodire le tombe degli Eroli.<br>Nel braccio destro della crociera si trova il monumento funebre di Giovanni Francesco Orsini (Ambrogio da Milano, 1499), mal ricomposto e mutilato nei successivi trasferimenti.<br>Per ordine e a spese di Lorenzo il Magnifico è stata eretta la tomba di Fra' Filippo Lippi (la salma si è persa forse nel rifacimento seicentesco), disegnata da Filippino Lippi e con un'epigrafe dettata dal Poliziano. Dall'arco sotto l'organo si passa alla cappella della Santissima Icona, l'antica sagrestia trasformata nel 1626 su disegno di G.B. Mola, che custodisce in un tabernacolo d'argento la venerata immagine della Madonna, sottratta secondo la leggenda alla furia degli iconoclasti scatenatasi a Costantinopoli e regalata alla città dal Barbarossa nel 1185. Mirabili gli affreschi che decorano il presbiterio, eseguiti da Filippo Lippi (1467-69) assistito da Fra’ Diamante e da Pier Matteo d'Amelia (Annunciazione, Transito di Maria, Presepio e la grandiosa Incoronazione di Maria). A sinistra del presbiterio, la seicentesca cappella del Sacramento e l'ex cappella di S. Anna, realizzata nel XIV secolo come ampliamento del transetto, dalla quale sono stati rimossi gli affreschi di fine '500 per fare luce alla decorazione trecentesca. Nella navata sinistra, la cappella delle Reliquie (1540) ospita una Madonna col Bambino, scultura lignea policroma (inizi '300) di bellissima fattura e il prezioso autografo di san Francesco (lettera a Fra' Leone). Sorta per custodire icone e oggetti sacri, conserva i bellissimi armadi intagliati e intarsiati a metà '500 da Giovanni Andrea di ser Moscato e Damiano di Mariotto. Al principio della navata si trova la Croce eseguita da Alberto Sotii, un dipinto di altissima qualità realizzato su pergamena applicata su tavola e datato 1187. Nella Canonica ha sede l'Archivio capitolare con importanti pergamene e codici. Tra questi, tre Leggendari della fine del XII secolo provenienti da S. Felice di Narco e da S. Brizio. Dalla Canonica si può scendere a visitare la cripta di S. Primiano, raro esempio di cripta semianulare del IX secolo, con resti di affreschi coevi. A sinistra del teatro Caio Melisso scende la via del Duomo che, con una breve deviazione, conduce alla via dello Spagna dov'è il cosiddetto ambulacro di età sillana. Si tratta di un passaggio lungo una trentina di metri e piegato a gomito, con imponenti arcate che guardano verso la valle; si pensa dovesse sostenere un terrazzamento per una mai realizzata espansione urbana verso settentrione.