Il progetto iniziale dell'edificio si deve a Carlo Maderno, che ideò dapprima una costruzione quadrangolare, inglobante un preesistente complesso, secondo lo schema classico del palazzo rinascimentale e poi elaborò un progetto ad ali aperte che rivoluzionava tale concetto in quello di palazzo-villa (sull'esempio di villa Farnesina di Baldassarre Peruzzi) dotato di vasti giardini e di prospettive aperte. Gian Lorenzo Bernini, subentrato nella direzione dei lavori, mantenne il progetto originale: sua la concezione del salone centrale, della loggia vetrata corrispondente al porticato sottostante e della grandiosa scala a pozzo quadrato per la quale si accede, dal lato sin. del porticato, alla Galleria nazionale d'Arte antica; a Francesco Borromini sono riferibili il disegno delle finestre del corpo centrale del piano nobile, alcuni particolari decorativi e il progetto della scala elicoidale a colonne binate sulla destra del prospetto. All'interno sono soffitti affrescati da Andrea Camassei, Baldassarre Croce e Antonio Viviani, Nicolò Ricciolini, e decorazioni di Pietro da Cortona e della sua scuola; la piccola cappella venne decorata dal da Cortona e da Giovanni Francesco Romanelli. Nel salone Pietro da Cortona, l'artista lavorò dal 1633 al 1639 al grandioso affresco della volta: il tema allegorico, che esalta la gloria della famiglia papale, fu elaborato dal poeta Francesco Bracciolini e vuole raffigurare il Trionfo della Divina Provvidenza, che al centro, circondata da allegorie, trionfa sul Tempo e ordina all'Immortalità di incoronare lo stemma Barberini (api) sorretto dalle Virtù. Le finte trabeazioni incorniciano un cielo aperto, animato da scene che simboleggiano il buon governo e le virtù del papa e della sua famiglia; nei clipei a monocromo agli angoli sono raffigurate scene della storia romana riferite a virtù e corrispondenti al significato simbolico delle sottostanti figure di animali. L'appartamento, fatto decorare da Cornelia Costanza Barberini nel 1750-70, accoglie una ricca collezione di mobili sei-settecenteschi; interessanti la saletta dell'Alcova, decorata con specchi dipinti, il salone di Rappresentanza o «delle battaglie», il Salottino con ritratti in ovale di membri della famiglia Barberini e il salone della Biblioteca del cardinale Francesco, dove sono esposti 14 cartoni (episodi della vita di Costantino) del da Cortona e la serie con la Vita di Cristo di Giovanni Francesco Romanelli. Sui giardini posteriori, ai quali si accede per la rampa realizzata (1675-80) a completamento del raccordo ideato da Bernini, la facciata del palazzo ha come elemento dominante l'avancorpo in cortina di mattoni, di chiara matrice maderniana. Al termine della rampa si ha di fronte la villa Savorgnan di Brazzà, dove gli scavi hanno riportato alla luce resti di un mitreo con la raffigurazione affrescata (unica a Roma) di Mitra che uccide il toro e i quadretti minori con scene relative al mito del dio.