Incorporata in palazzo di Venezia (ne è la cappella palatina), apre la facciata rinascimentale, con portico e loggia, su piazza S. Marco. Della primitiva struttura, risalente al sec. IV, si conservano poche tracce, poiché il luogo di culto venne rimaneggiato all'epoca del pontificato Barbo (sec. XV) e ancora nel sec. XVIII. La serena e solenne facciata (1466-69), eretta con i travertini prelevati dal Colosseo e dal teatro di Marcello, è costituita da un portico a tre arcate su semicolonne con capitelli compositi e dalla loggia a paraste con capitelli corinzi (murata nel 1770 e riaperta nel 1916). Il campanile romanico data al 1154, mentre il bel portale di accesso alla chiesa risale al '400. L'interno basilicale ha perduto la purezza rinascimentale sotto il pesante rivestimento decorativo sei-settecentesco. Ai restauri di Paolo II si devono il soffitto a cassettoni intagliati e dorati su fondo azzurro (Giovannino e Marco de' Dolci, 1465-68) come quello di S. Maria Maggiore, l'unico del '400 rimasto a Roma; le bifore goticheggianti, le volte a crociera delle navate laterali, sostenute da pilastri addossati per motivi statici alle antiche colonne, e le absidiole con catino a conchiglia in cui si espandono i lati. Nel presbiterio, l'urna di granito contiene i corpi di S. Marco papa e dei Ss. Abdon e Sennen; il pavimento di tipo cosmatesco è del 1478. Nell'abside (sec. IX), mosaici di Gregorio IV (827-844) raffiguranti Cristo con S. Marco papa e i Ss. Agapito e Agnese a destra, i Ss. Felicissimo, Marco evangelista e Gregorio IV (col nimbo quadrato dei personaggi viventi) che offre il modello della chiesa a sinistra e, sotto, Cristo e gli apostoli (l'Agnello e le 12 pecore). In sagrestia, rilievi dell'altare commissionato a Mino da Fiesole e Giovanni Dalmata dal cardinale Marco Barbo, e S. Marco evangelista di Melozzo da Forlì. Scavi archeologici hanno rimesso in luce ambienti della chiesa del sec. IV e del suo rifacimento con diverso orientamento nel sec. V, unitamente alla rara cripta semianulare (sec. IX).