Qui sorse la prima sede episcopale napoletana e da allora in quest'area si sono susseguiti importanti luoghi di culto. Dapprima le basiliche di S. Restituta (IV secolo) e Stefania (inizi VI secolo), poi la struttura gotica del Duomo dedicato all'Assunta, fondato da Carlo I o II d'Angiò ma sicuramente portato a termine da re Roberto d'Angiò nel 1313. Seguirono rimaneggiamenti e restauri, dei quali la facciata è un esempio, con le forme neogotiche definite nel 1876 a inglobare i portali di Antonio Baboccio (1407; quello centrale riutilizzò i leoni stilofori del '300 e una Madonna col Bambino di Tino di Camaino); nel 2007 sono stati effettuati interventi di pulitura e ripristino dei rivestimenti marmorei. Ai 16 pilastri che scandiscono l'interno in tre navate sono addossate ben 110 antiche semicolonne di granito, mentre l'eliminazione dell'apparato decorativo nella prima campata della navata sinistra permette di cogliere il palinsesto di strutture altrove nascosto da marmi e stucchi. Nella navata e nel transetto i soffitti lignei intagliati e dorati (1621) incorniciano dipinti di pittori tardo-manieristi. Di Luca Giordano e della sua bottega sono i santi tra i finestroni (a eccezione di due di Francesco Solimena ai lati dell'arco absidale) e i sottostanti tondi con i patroni di Napoli. Nella seconda cappella destra, Fortezza di Tino di Camaino; segue la monumentale facciata della cappella del Tesoro di S. Gennaro. Nel transetto destro, sepolcro Sersale di Giuseppe Sammartino e pala con l'Assunta dipinta dal Perugino (1506) per l'altare maggiore, su commissione del cardinale Oliviero Carafa. Accanto è la cappella Minutolo, uno tra gli ambienti meglio conservati dell'età gotica a Napoli. Due scale scendono al succorpo, tra i massimi prodotti del Rinascimento a Napoli, fatto edificare (1497-1506) da Oliviero Carafa per sistemare degnamente le reliquie di S. Gennaro. La straordinaria complessità tecnica dello scavo della cappella sotto la vertiginosa abside gotica (allora intatta) e l'originalità compositiva hanno fatto attribuire il progetto a Bramante, che negli stessi anni era attivo per il Carafa a Roma. A Tommaso Malvito, ricordato come autore dalle fonti, al figlio Giovan Tommaso e alla bottega spetta certamente l'esecuzione della decorazione scultorea della marmorea cappella, scandita in tre navate da colonne che reggono il soffitto piano; presso gli ingressi, con bei battenti di bronzo ornati delle insegne Carafa (ricorrenti dovunque), è la statua di Oliviero Carafa orante che fronteggia l'altare bronzeo dove è l'urna medievale con i resti del patrono. Nella cappella degli Illustrissimi (detta anche "di S. Lorenzo" o "di S. Paolo Humbertis"), simmetrica alla Minutolo, brani di affreschi con l'Albero di Jesse attribuito a Lello da Orvieto (1315 c.) e, sull'architrave di una porticina a destra, con storie della Passione di metà '300. Sulla parete di fondo del transetto, due tele, già portelle d'organo, dipinte da Giorgio Vasari (1546-48; in molte figure sono ritratti i Farnese). In sagrestia, Fuga in Egitto di Aniello Falcone. La basilica di S. Restituta cui si accede dalla navata sinistra, è di fondazione costantiniana (IV secolo). Dal fondo della navata sinistra della basilica si scende a un'area archeologica che si apre in parte sotto la basilica di S. Restituta: vi si osservano strutture databili dall'età greca a quella romana e all'alto medioevo. La cappella del Tesoro di S. Gennaro, trionfo di un barocco sfarzoso immerso in una luce dorata, fu concepita dall'architetto teatino Francesco Grimaldi (1608-37). Il museo del Tesoro di S. Gennaro trova i suoi spazi espositivi in alcuni ambienti attigui alla Cappella.