Rifatta fra il XVII e il XVIII secolo, la chiesa conserva della costruzione trecentesca il rosone in facciata. Nell'interno, tracce della struttura primitiva rimangono nell'abside, dove è collocato il sarcofago dell'infante Manfredi (1318), figlio di Federico III d'Aragona; la cosiddetta cappella Pepoli, dietro l'abside, conserva notevoli resti di pitture trecentesche (Crocifissione) e quattrocentesche (S. Caterina e altre). Lungo la parete sinistra, la pregevole cappella barocca di Giovanni Biagio Amico accoglie sull'altare un raro Crocifisso ligneo di gusto iberico, del tipo gotico-doloroso (XIII-XIV sec.). Nell'antico chiostro dei Domenicani, sulla sinistra della chiesa, sono i resti di una costruzione del XIV secolo. All'interno della torre campanaria, realizzata in pietra arenaria, una bella scala a chiocciola; dalla sommità è possibile ammirare uno splendido panorama che abbraccia il monte Èrice e l'arcipelago delle Ègadi. Dalla chiesa di S. Domenico, percorrendo via Carreca, si giunge alla chiesa di S. Nicolò Mirense, che conserva, nell'abside, un trittico marmoreo di scuola gaginesca con Cristo fra i Ss. Pietro e Paolo (1560).