Per la sua posizione a crocevia fra i principali collegamenti della bassa pianura, la cittadina fu più volte saccheggiata e distrutta (famoso l'assedio messo da papa Giulio II nel 1511). La famiglia Pico ne ebbe la sovranità dal secolo XIV al 1711, quando la cedette al duca di Modena.
Ricordato come Pico della Mirandola è l'umanista Giovanni (1463-1494), famoso per la prodigiosa memoria.