Troppo manomessa per essere considerata un capolavoro architettonico, la Cattedrale (per i cagliaritani sa Seu, cioè la Sede) è tuttavia il monumento più nobile di Castello. Della fabbrica originaria, di impianto pisano, la chiesa conserva all’esterno parti della torre campanaria quadrata, l’architrave del portone centrale, i portali del transetto, frammenti di tarsìe e sculture. Il primitivo prospetto medievale fu ridisegnato nel 1702 in forme barocche e rifatto ‘in stile’ romanico-pisano-lucchese nel 1933. Anche l’interno, a tre navate con presbiterio sopraelevato e transetto, ha subito ampi rimaneggiamenti seicenteschi nel corpo longitudinale. In controfacciata, ai lati del portale centrale, si ammirano i due pulpiti derivati da un unico ambone realizzato da Guglielmo da Pisa tra il 1159 e il 1162 per il Duomo della sua città; donato a Cagliari dal Comune toscano nel 1312, nel 1669-70 fu smembrato in due parti e i quattro leoni posti alla base delle colonne trasferiti ai piedi del presbiterio. Nelle navate laterali si aprono tre cappelle per parte: da notare, 1a a destra, Le nozze mistiche di S. Cecilia con S. Valeriano di Pietro Angeletti, e una gotica Madonna nera in legno dorato (XIV secolo; 2a ). Il transetto, con la primitiva struttura ad arconi, conserva nel braccio destro un’elegante cappella in stile gotico catalano, a pianta poligonale e volta nervata. Dal transetto destro si raggiungono la sagrestia dei Beneficiati, l’aula capitolare e il santuario dei Martiri, scavato nella roccia e diviso in tre cappelle. Di ritorno nell’aula centrale, per una scala si sale al presbiterio, cinto da una balaustra in marmo di stile barocco; oltre ai quattro leoni stilofori (già dell’ambone di Guglielmo), ai piedi della gradinata vi sono sistemati manufatti in argento e in ferro della produzione artigiana sarda e iberica del ’600. Nel transetto sinistro si apre una piccola cappella pisana con bifora. Nella cappella centrale della navata sinistra è di qualche rilievo un Martirio di S. Barbara di pittore napoletano del XVIIIi secolo. Le volte sono state affrescate dal cagliaritano Filippo Figari tra gli anni ’30 e ’60 del Novecento.