Fondata attorno al 1495 dal cardinale Francesco Todeschini Piccolomini (poi papa Pio III) nella prima campata della navata sinistra del duomo, è una vasta e alta sala rettangolare, rivestita da affreschi del Pinturicchio con scene della vita di Pio II (Enea Silvio Piccolomini); sempre del Pinturicchio, l'Incoronazione di Pio III sulla lunetta dell'ingresso. Da segnalare i corali appartenenti al duomo e allo Spedale di S. Maria della Scala miniati da Liberale da Verona, Sano di Pietro, Girolamo da Cremona e altri, e il gruppo delle Tre Grazie, copia romana (III secolo) da originale ellenistico