Sorto per iniziativa di S. Ignazio di Loyola, su modello dell'Università di Parigi, per coloro che aspiravano a militare nella compagnia di Gesù, venne inaugurato nell’ottobre 1584; a lungo ritenuto opera di Bartolomeo Ammannati ma più probabilmente attribuibile a Giuseppe Valeriano, il complesso, che occupa l'isolato con la chiesa di S. Ignazio, ospitò la biblioteca, ricca di 50000 volumi, che dopo l'Unità formò il primo nucleo della Biblioteca nazionale centrale; vi ebbero altresì sede il museo del Collegio, la Spezieria e l'Osservatorio astronomico. Dopo l'indemaniazione, nei locali della scuola venne istituito il primo Liceo-Ginnasio della capitale (Ennio Quirino Visconti), mentre il resto dell'edificio fu occupato dapprima dal Museo preistorico-etnografico Luigi Pigorini (ora all'EUR), e dal 1975 dal Ministero per i Beni Culturali e Ambientali. L’imponente facciata in cotto del Collegio è articolata in tre corpi: quello centrale, più alto, è coronato da una balaustra sulla quale si innalzano ai lati edicole per le meridiane e al centro un campanile loggiato con cupolino; sull'asse centrale si sovrappongono dal basso una nicchia, lo stemma (scalpellato) di Gregorio XIII con la lapide della fondazione e un orologio su cui erano regolati tutti quelli della città, mentre al pianterreno costituiscono elementi plastici i due portali ad arco fra colonne sorreggenti un timpano curvo con il drago Boncompagni e lo stemma del pontefice. I corpi laterali sono coronati da attico a tetto con paraste e finestrelle ellittiche. A destra s'innalza la torre per le osservazioni meteorologiche, costruita nel 1787. All’interno, cortile ad arcate su due ordini, progettato da Paolo Maruccelli, incompleto nel lato di fondo entrando. Utilizzando quanto è rimasto al liceo dell'ex Museo Kircheriano e dei laboratori scientifici dei Gesuiti vi è stato allestito un Museo della Didattica delle Scienze.