Il vasto complesso ospedaliero sorse per accogliere i pellegrini in transito e sostenere gli indigenti tra il IX e l'XI secolo; la facciata sulla piazza è frutto di fasi costruttive diverse dei sec. XIII-XV e segnata da grandi finestroni e bifore. Di particolare pregio, all'interno, la vasta sala d'infermeria, detta Pellegrinaio, con un interessante ciclo di affreschi* sulla storia e la vita quotidiana dello Spedale, opera di Domenico di Bartolo, Priamo della Quercia e del Vecchietta (1440-44). All'interno del complesso, nel livello sotterraneo, hanno trovato sede i materiali del Museo Archeologico Nazionale.