Sono dal 1378 la residenza dei papi, che in precedenza abitavano al Laterano. Il progetto della grandiosa dimora prese avvio con Niccolò V, le cui orme furono seguite, tra gli altri, da Sisto IV, Giulio II, Leone X, Paolo III, Sisto V e Urbano VIII. In relazione all'imponente crescita delle collezioni artistiche alcune parti vennero successivamente adattate a museo.