L'interno è un capolavoro di eleganza per i finissimi stucchi di Giacomo Serpotta, che dispose tutt'intorno statue allegoriche (sulla colonna della seconda figura a destra, raffigurante la Fortezza, è la lucertola o «sirpuzza», sigla dell'artista), putti e rilievi; sopra l'altare è la cupoletta, dalla cui cornice si affacciano dame, cavalieri e fanciulli. Alle pareti, i Misteri, dipinti da Pietro Novelli, Giacomo Lo Verde, Matthias Stomer, Luca Giordano; nella volta, Incoronazione di Maria di Pietro Novelli. All'altare, Madonna del Rosario, con S. Domenico e le patrone di Palermo, magnifica tela di Antoon Van Dyck, commessa all'artista in Palermo al principio del 1624 e da lui compiuta nel 1628 a Genova.